制药用水中会有菌（微生物）吗？

• 关键词：制药用水,无菌,生物膜
• 摘要：制药领域，水是制药生产中用量大、使用广的一种原料，它是保证药品质量的关键要素，制药用水是否达标，对药企至关重要。蒸馏法注射用水系统并非无菌，对制药行业的所有水系统而言，微生物负荷都是一个需要被重视问题。梅特勒-托利多7000RMS在线微生物分析仪，可以为水系统提供实时在线的微生物监控，从而使制药生产始终处于可控状态，确保清洗消毒的有效性和效率。

水是生命之源，人类的生产生活都离不开水，饮用水质量的好坏与健康息息相关；而在制药领域，水是制药生产中用量大、使用广的一种原料，它是保证药品质量的关键要素，制药用水是否达标，对药企至关重要。

那在制药过程中，如何判断水质是否达标?

在药品生产工艺中，制药用水包含饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水；据中国药典规定，饮用水不能直接用于制剂制备或试验用水，制药用水生产必须配备完整的制药用水系统，且制药用水的制备需从生产设计、材质选择、制备过程、贮存、分配、使用等均应符合生产质量管理规范的要求。

通常，制药客户表示：“我们使用蒸馏法制注射用水，在水系统里不可能有菌(微生物)”。

事实真的如此吗？

No.1 微生物无处不在
“In wine there is wisdom,
in beer there is freedom,
in water there is bacteria.”

美国奠基者本杰明·富兰克林有一句脍炙人口的名言， 意思是“在葡萄酒中能找到智慧，在啤酒中能找到自由，在水中会找到微生物。”只要是真实存在的环境，都存在微生物，我们能做的只有控制它们。

 图1： 本杰明·富兰克林

而在理论上，蒸馏法制注射水的工艺可以杀灭微生物，但因工程设计、管道材料、表面粗糙度、死角、取样点、连接转角、垫圈及其他因素，微生物会滋生并形成让我们头疼的生物膜。
 
生物膜在空间上是三维立体的结构，在低剪切，低流速的环境中由分散的微生物构成。

图2：生物膜的形成和扩散机制

在水系统这种高流速、高剪切力的环境下，生物膜为适应生存环境会变得更加“执着”，附着力会更强；而在清洗消毒过程中，不论使用热水、化学试剂还是机械擦除的方式，除去一些附着力不强的微生物会脱离膜体被冲刷外，生物膜很难根除。

No.2 什么是生物膜？

生物膜是一种疏水性膜，类似于平时用的聚四氟乙烯（PTFE）膜材，这类特性决定了高温水只能伤其表面，没法进入其中，大大降低了热消毒的效果。

图3：生物膜表面的疏水性

如果水系统中的流速较快，则水系统中的悬浮微生物相对来说就会降低，从而让生物膜暴露在更多的营养环境下，进一步促进生物膜的生长。

另外，生物膜是一类复杂的微生物聚集体，它会分泌一类胞外聚合物（EPS），这种物质像是一个信号源，促进更多的微生物富集上来。

同时，生物膜中的各种微生物也会以某种形式进行“感应”，在这个过程中，他们会根据外界的环境进行反应从而确保自身能够存活下来。

因此，当第一层微生物与高温环境接触后，会触发这个机制，从而分泌出的特定代谢物保护深层的微生物不受该情况的伤害。

No.3 制药用水系统中的生物膜

在高温环境下，不少微生物处于自身保护会进入休眠期，形成孢子；或被该环境所伤害，形成VBNC（viable but non-culturable），即存活但无法培养的微生物，这种菌体无法通过取样法进行分离培养。

这就是为什么注射用水系统中，通过取样得到的菌落数（CFU，Colony-Forming Units）数量非常少，甚至接近于零，不少制药同仁进而则认为自己的注射用水系统中没有微生物。

但是有图有真相，下图中压力传感器表面的生物膜来自于一套注射水（WFI）系统，您是否能能直观感受微生物与我们生活的“亲密无间”？

图4：该注射用水管路总已有肉眼可见的生物膜

不用担心，现在用非培养的方式来检测微生物的技术得以实现，通过该技术，不论是孢子、VBNC还是生物膜，都无处遁形。

综上，蒸馏法注射用水系统并非无菌，对制药行业的所有水系统而言，微生物负荷都是一个需要被重视问题。

不过不必惊慌，微生物的存在是个常态，我们需要做的是如何准确地监控，从而降低产品污染的风险。

值得一提的是，梅特勒-托利多7000RMS在线微生物分析仪，可以为水系统提供实时在线的微生物监控，从而使制药生产始终处于可控状态，确保清洗消毒的有效性和效率。

注：部分图片来源于网络

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